Pendant longtemps, le Simplon a été principalement utilisé par les contrebandiers et les mercenaires, car l'étroite gorge de Gondo (Gondoschlucht) semblait insurmontable même pour les maîtres d'œuvre de l'époque romaine. Ce n'est qu'au milieu du XVIIe siècle que le marchand de Brigue Kaspar Stockalper a commencé à utiliser le col du Simplon pour le transport de sel en provenance de la Méditerranée. Sous le règne de Napoléon Bonaparte, la route du col a été élargie "pour faire passer les canons".
Aujourd'hui, le Simplon est considéré comme le col le mieux aménagé de Suisse. Bien que la route du Simplon soit une route nationale, le col peut être parcouru à vélo. Surtout du côté nord, vous pouvez rouler longtemps sur l'ancienne route de Napoléon et ainsi vous éloigner du trafic.
