Lange wurde der Simplon hauptsächlich von Schmugglern und Söldnern benutzt, denn die enge Gondoschlucht erschien selbst den Baumeistern der römischen Zeit als unüberwindbar. Erst der Briger Handelsherr Kaspar Stockalper begann in der Mitte des 17. Jahrhunderts den Simplonpass für Salztransporte auf Saumtieren vom Mittelmeer her zu nutzen. Unter der Herrschaft von Napoleon Bonaparte wurde die Passstrasse "pour faire passer les canon" ausgebaut.
Heute gilt der Simplon als der bestausgebaute Passübergang der Schweiz. Obwohl es sich bei der Simplonstrasse um eine Nationalstrasse handelt, kann der Pass mit dem Fahrrad befahren werden. Vor allem auf der Nordseite können Sie lange Zeit auf der alten Napoleonstrasse und so abseits der grossen Verkehrsaufkommen fahren.
